REGENERÁLÓDÓ BÉTA SEJTEK, REMÉNYSUGÁR AZ 1-ES ÉS 2-ES TÍPUSÚ DIABÉTESZBEN SZENVEDŐK SZÁMÁRA

Diabetes diagnosztika és kezelés er. peters-harminc r. matur

Látták: Átírás 1 Egészségtudományi Közlemények, 1. Az inzulin pontos dózisát azonban a szervezet folyamatosan változó metabolikus aktivitása miatt nehéz meghatározni, így inzulin terápiában részesülő betegek sem mentesülnek a vércukor koncentráció ingadozásainak káros következményeitől: retinopátia, nefropátia.

Ezért a béta sejtek regenerálása lenne a legkedvezőbb terápiás cél. Az utóbbi évtized kutatásai felfedték, hogy a hasnyálmirigyben még 1-es típusú diabétesz esetén is maradnak reziduális béta sejtek, amelyek számottevően csökkentik a diabéteszes komplikációk súlyosságát. Állatkísérletes modellekből kiderült, hogy a hasnyálmirigy jelentős regeneratív kapacitással rendelekzik, melyet trofikus faktorok; glukagon szerű peptid, sziget neogenezis asszociált peptid is erősítenek.

Jelen tanulmány áttekinti a hasnyálmirigy béta sejt regeneráció területén végzett kutatásokat, valamint a béta sejttömeg megőrzését, regenerálódását célzó terápiák klinikai próbáit.

Kulcsszavak: 1-es típusú diabétesz, 2-es típusú diabétesz, glukagon szerű peptid, sziget neogenezis asszociált peptid, béta sejt regenerálás Bevezetés Az 1-es és 2-es típusú diabétesz progresszív kórfolyamat, melynek során a hasnyálmirigy endokrin szigeteinek béta sejtpopulációja fokozatosan elpusztul. Az 1-es és 2-es típusú diabéteszben a béta sejtek nagyrészt apoptózissal pusztulnak el [1,2,3].

Az 1-es típusú diabéteszben az apoptózist autoimmun gyulladásos folyamatok okozzák [1,2,3]. A 2-es típusú diabéteszben az apoptózist kiváltó ágensek között szabad zsírsavak, bétaamiloid peptid, reaktív oxigén gyökök, endoplazmatikus retikulum károsodása, gyulladásos citokinek, IL-1β, szerepe merült föl [4,5,6,7,8,9,10]. Azonban az inzulin terápia sem jelenthet teljes megoldást a diabétesz terápiájában, mivel az inzulin dózisának a szervezet aktuális metabolikus igényeihez történő illesztése szinte lehetetlen feladat, amelynek ingadozó vércukorszint az eredménye.

Ennek rövid és hosszú távú komplikációi a hipoglikémiás és hiperglikémiás periódusok váltakozása, retinopátia, nefropátia. Az inzulin kezelés új alternatívája lehet az inzulin termelés helyreállítása a béta sejt populáció regenerálásával, amely őssejt, vagy szigetsejt beültetéssel illetve endogén bétasejt regenerációval lehetséges. Az utóbbi időben egyre több kísérleti adat és megfigyelés bizonyítja, hogy a hasnyálmirigy számottevő regenerációs képességgel rendelkezik. Az elpusztult béta sejteket újak pótolhatják [11].

A terhesség, vagy elhízás okozta megváltozott metabolikus igényekhez, a hasnyálmirigy a béta sejt populáció növelésével reagál. Kísérletes news on type 1 diabetes a hasnyálmirigy részleges kémiai vagy műtéti elpusztításával diabéteszessé tett állatok a szigetsejtek regeneratív folyamatok eredményeként meggyógyulnak, inzulin függetlenné válnak.

A preklinikai és klinikai fázisban járó új terápiás stratégiák a hasnyálmirigy regenerációs képességét próbálják kihasználni. Fontos terápiás cél a reziduális béta sejtek pusztulásának megakadályozása is. A béta sejtek megújulása proliferációval Jelenleg élénk vita tárgya az új béta sejtek keletkezésének forrása, amelyben béta sejt proliferációt, ductális progenitor sejtekből történő neogenezist és az alfa sejtekből történő transzdifferenciációt egyaránt diabetes diagnosztika és kezelés er.

peters-harminc r. matur. A magzati illetve csecsemőkori béta sejttömeg gyarapodáshoz valószínűleg mindhárom mechanizmus hozzájárul [12]. Részleges pancreatektomia, inkretin hormon analógokkal történő kezelés Exendin-4 béta sejt replikációt vált ki a hasnyálmirigyben, melyet bázisanalóg BrDU jelöléssel detektáltak [13].

A Qiwi-cukorbetegség lehetséges vagy nem

A sejtosztódásért felelős gének, ciklinek, ciklin dependens kinázok gátlása vagy kiütése az egészségesnél kisebb béta sejt populációt és csökkent regenerációs képességet eredményeznek [14,15,16]. A béta sejtek alapszintű osztódó képessége az öregedéssel drasztikusan lassul, azonban a hasnyálmirigy részleges elpusztítását követő regeneratív folyamatokban még felnőtt korban is szerepet játszik a sejtosutódás[17]. Megfigyelték, hogy a regenerálódó hasnyálmirigy ductus sejtjeinek egy része az endokrin differenciációra jellemző neurogenin-3 Ngn3 fehérjét expresszálnak.

Ngn3 gént overexpresszáló ductalis sejtek szigetsejtekké képesek differenciálódni Ngn3 deficiens egerekben [19]. Egyes tanulmányok szerint a béta sejt regerációban az exocrin állományban jelen lévő progenitor sejtek is részt vehetnek.

treatment of hypertension in type 2 diabetes mellitus

Baeyens és munkatársai felnőtt patkány hasnyálmirigy acinus sejtjeinek primer tenyészetét epidermális növekedési faktorral EGFvalamint leukémia gátló faktorral LIF kezelték. A kezelt tenyészetekben egy idő után inzulintermelő sejteket mutattak ki, amelyeket kémiai úton diabéteszessé tett egerekbe ültetettek. Az egerek a beültetést követően normoglikémiásokká váltak, amely annak a lehetőségét mutatja, hogy a hasnyálmirigy exocrin sejtjei bizonyos körülmények között funkcionáló béta sejtekké differenciálódhatnak [20].

Béta sejtek megújulásának lehetősége az alfa sejtek transzdifferenciációjával Thorel és munkatársai szövet specifikus nyomkövetéses módszer segítségével megfigyelték, hogy az újonnan kialakult béta sejtek alfa sejt prekurzorokból is létrejöhet [21].

Chung és munkatársai alfa sejtek közvetlen béta sejtté történő konverzióját mutatták ki, melyhez nem szükséges osztódás [22]. Trofikus peptidek szerepe a béta sejt regenerációs folyamataiban: a sziget neogenezissel asszociált fehérje INGAP és a glukagonszerű peptid GLP A hasnyálmirigy regenerációs folyamatokban szerepet játszó endogén trofikus hatású peptidek felfedezéséhez a ductus celofánnal történő elkötésén alapuló kísérletes modellek alkalmazása járult hozzá.

Az elkötés utáni spontán regenerációs folyamatokban, fokozott szigetsejt osztódást figyeltek meg, főleg a ductusok körüli régiókban [23].

Cukorbetegség cukor hiányában

Terozano és munkatársai regenerálódó és kontroll hasnyálmirigyből származó mrns minták kvantitatív összehasonlító mrns analízisével kimutatták, hogy a ductus progenitorok osztódásával egy addig nem azonosított gén aktivációja jár együtt.

A sziget neogenezishez kapcsolt peptid INGAP génjét Rafaeloff és munatársai klónozták és meghatározták bázissorrendjét [25]. Az INGAP overexpressziója transzgenikus egerekben gyorsítja a glükóz indukált inzulin felszabadulást, és késlelteti a streptozotocin indukált diabétesz kialakulását.

A cukorbetegség tünetei

A szövettani elemzés kimutatta, hogy az INGAP kezelt állatokban szignifikánsan több és nagyobb endokrin sziget alakult ki, a hasnyálmirigy Ngn-3, és PDX mrns tartalma is nagyobb volt a kezeletlen állatokéhoz képest [28].

Az inkretin hormonok közismert hatása, hogy fokozzák az étkezés utáni inzulin felszabadulást. Orálisan adott glükóz hatására a béta sejtek több inzulint szabadítanak fel, mint ugyanolyan mennyiségű intravénásan beadott glükóz hatására Közülük a legtöbbet tanulmányozott a glukagon szerű peptid GLP-1melyet a vékonybél L sejtjei termelnek. A GLP-1 inzulinotróp hatásában számos jelátviteli útvonal szerepet játszik, ezekről az elmúlt években számos tanulmányt publikáltak [29,30,31,32,33,34,35].

A hormon inzulinotrop hatása mellett igen jelentős a regenerációs folyamatokban való szerepe.

diéta a kezelés a hasnyálmirigy cukorbetegség

Kísérletes modellekben a GLP-1 fokozza a béta sejt proliferációt, és a neogenezist egyaránt, valamint apoptózist gátló hatása is van. Humán mintákból és rágcsálókból származó primer béta sejt tenyészetekben a GLP-1 receptor stimulálása védőhatást mutatott többféle citotoxikus ágenssel szemben is. Így gátolta a TNF-α, szabad zsírsavak, reaktív oxigén szabad gyökök, valamint dexamethazon indukált apoptózist [36]. A béta sejt GLP-1 receptor stimulálásának proliferatív hatását igazolták primer szigetsejt kultúrákon is, amelyben a mitogén aktivált protein kináz MAPKfoszfatidil-inozitol 3 kináz PI-3K és PKA szerepét igazolták a ciklinek mellett [37].

A GLP-1 indukálja a béta sejt neogenezist az acinus és a ductális hálózat prekurzor sejtjeiből is. GLP-1 receptorokat mutattak ki a ductális sejtekben rágcsáló és humán mintákból egyaránt. Hasnyálmirigy acinus és ductális eredetű sejtvonalak tenyészetét Exendin-4, GLP-1R agonistával kezelve, azok szigetsejt szerűvé differenciálódtak, amelyek PDX-1 transzkripciós faktort, béta sejt glükokinázt és GLUT2 típusú glükóz transzportert fejeztek ki, valamint glükózzal indukálható inzulin szekrécióval rendelkeztek [38].

REGENERÁLÓDÓ BÉTA SEJTEK, REMÉNYSUGÁR AZ 1-ES ÉS 2-ES TÍPUSÚ DIABÉTESZBEN SZENVEDŐK SZÁMÁRA

Béta sejt funkciót javító új terápiás lehetőségek inkretin mimetikumokkal és inkretin hatást fokozó hatóanyagokkal 2-es típusú diabétesz esetén A GLP-1 közvetlen alkalmazása terápiás eljárásokban nem terjedhetett el, mivel a szervezetben lévő dipeptidil peptidáz DPP-4 enzim gyorsan lebontja. Ezért humán terápiás alkalmazásokra GLP-1 analógokat fejlesztettek.

  • A cukorbetegség elvette a lábát
  • Cukorbetegség kezelés szivattyú
  • Может быть и так, - подумал Элвин, - но какая ее часть нам в принципе доступна.

Az első törzskönyvezett GLP-1 analóg az Exenatid. A szintetikus peptidet Amylin Pharmaceuticals és az Eli-Lilly fejlesztette ki, amelyet ben törzskönyveztek. Elkezdődött az Exenatid hosszúhatású biodegradabilis mikrohordozóba enkapszulált változatának fejlesztése is, amely kedvezőbb farmakokinetikát biztosít.

A cukorbetegség elvette a lábát Cukorbeteg láb A szoptató vércukorszintjei Mi okozza diabetes esetén az idegkárosodást és a diabeteszes lábat?

A tanulmány szerint szignifikánsan csökkent a koplalási és az étkezések utáni vércukor szint is. Ezek az adatok, a béta sejt funkció javulására utalnak [39]. A Liraglutid a GLP-1 zsírsavval kapcsolt változatának analógja. A szérum albuminhoz kapcsolódik így a dipeptidil dipeptidáz enzim DPP-4 nem fér hozzá.

A Liraglutid 14 hetes 2-es típusú diabéteszes betegeken történő alkalmazása során a béta sejt funkció szignifikáns javulását tapasztalták, az inzulin szekréció első és második fázisa fokozódott. A vizsgálatban az arginin stimulált inzulin szekréciós értékek is javultak, amely a béta sejt funkció javulása mellett a béta sejtpopuláció regenerációs folyamataira is utalhat [40].

Az eddig közzétett eredmények szerint 2-es típusú diabéteszes betegekben hatékonyan javította a béta sejt funkciót: fokozta az étkezések utáni inzulin szekréciót, és javította a glikémiás kontrollt [41,42].

hajdina diabétesz kezelésére szolgáló

Béta sejt regenerációs jelenségek 1-es típusú diabéteszben, béta sejt megóvó terápiás lehetőségek 1-es típusú diabéteszes betegek mintáinak patológiai elemzése során reziduális béta sejteket mutattak ki. A reziudális béta sejtek diabétesz időtartamától év és a betegek korától függetlenül év megtalálhatók voltak a mintákban, amelyekben az apoptotikus sejtek kétszer gyakrabban fordultak elő, mint a nem diabetikus egyedekben.

A gyulladásos folyamatokra makrofágok és T sejtek jelenléte, valamint periductális fibrózis is utalt [3,12]. Reziduális béta sejtek aktivitásának fokozódására, esetleg spontán regenerációs folyamatokra utalhatnak a klinikumban nagyon ritka esetekben feljegyzett spontán remisssziók, és a betegésg kezdeti szakaszán visszatérő inzulinfüggetlen periódusok mézes hetek [43]. A reziduális béta sejtek által kiválasztott minimális mértékű inzulin szekréció jelentőségét az 1-es típusú diabétesz hosszú távú komplikációinak csökkentésében a NIH ban közétett klinikai diabetes diagnosztika és kezelés er.

peters-harminc r. matur igazolta. A tanulmányban résztvevő betegeket C-peptid szekréció szempontjából 4 csoportra osztották: 0. A tanulmány adatai alapján kiderült, hogy a magasabb stimulált C-peptid szekrécióval, 0.

  1. Все мы многократно были здесь .
  2. Но он едва обратил на них внимание: его мозг был слишком полон чудом, которое простерлось перед ним и над ним,-- панорамой лесов и рек и голубым куполом открытого неба.
  3. Причитала она, глядя на него из стены, в которой зрительно материализовалась.

Az 1-es típusú diabétesz új terápiás stratégiájában a prevenciós szemlélet érvényesül, amelyet primer szekunder cukorbetegség kezelésére és az alkohol tercier fázisokra osztanak attól függően, hogy a betegség mely fázisában kezdik meg a terápiát. A primer prevenciós terápiák során az autoimmun folyamatok kiváltásáért felelős környezeti faktorokat eliminálják, glutén- vagy tehéntejmentes étrend kialakításával csecsemőkorban.

Ebben a csoportban két vizsgálat is folyik, diabetes diagnosztika és kezelés er. peters-harminc r. matur egyikben a csecsemők 8 hónapos korukig kizárólag anyatejet, vagy amennyiben ez nem lehetséges tehéntej hidrolizátumot kaphatnak. A másik vizsgálatban a glutén megvonás hatását cystitis kezelésére készítmények cukorbetegség. A vizsgálatokban 10 éves követési időt alkalmaznak, és azt remélik, hogy a tehéntej és a glutén megvonás a diabetes diagnosztika és kezelés er.

peters-harminc r. matur csoportban számottevően véd az 1-es típusú diabéteszhez vezető autoimmun folyamatoktól [45]. A szekunder prevenciós stratégiákat, amelyek immuntolerancia kialakításán alapulnak, az autoimmun folyamatokért felelős autoantitestekkel -GAD65 inzulin, béta sejt specifikus vezikuláris cink transzporter Znt88 rendelkező, de még nem kezelése szteroid diabétesz egyéneknél lehet alkalmazni, pl orálisan vagy parenterálisan adott inzulinnal.

Ezek a terápiás próbálkozások, ha nem is tudták megakadályozni az 1-es típusú diabétesz kialakulását, számottevően csökkentették a ketoacidózis előfordulását az frissen diagnosztizált betegekben, amely a reziduális béta sejtek jelenlétére utal [46]. A tercier prevenció célja a reziduális béta sejtek megőrzése kialakult 1-es típusú diabétesz estén. A folyamatban lévő klinikai próbákban a vizsgálat végpontja többek között a béta sejtek mennyiségével arányos stimulált C-peptid szekréció.

Immuntolerancia kialakítását célzó vakcinációk pl rhgad65, proinzulin peptid vagy a citotoxikus T sejteket gátló antitetestek, anti-cd-3, valamint T sejtfunkciót általánosan gátló kevert antilimfocita szérum, IL -1 receptor antagonista hatóanyagok is szerepelnek a kipróbálás alatt álló stratégiákban. A béta sejt regenerációját elősegítő GLP-1 receptor agonisták Exenatidvalamint az INGAP 1-es típusú diabéteszben való alkalmazását vizsgáló klinikai próbákat is megkezdték.

Konklúziók és összefoglalás Az inzulin terápia jövőbeni alternatívája lehet az endogén danas diabétesz kezelésére helyreállítása a béta sejttömeg regenerálásával, amelynek alapja a diabéteszes betegek hasnyálmirigyében jelenlévő reziduális béta sejtek, és a hasnyálmirigy számottevő regenerációs képessége.

A GLP-1 és az INGAP in-vitro és in-vivo modellekben aktiválja a béta sejt regenerálódásáért felelős gének géneket; a ciklin dependens kinázokat, növekedési faktor receptorokat melynek következtében, a diabéteszes állatok inzulin függetlenné váltak. Az inkretin hatást fokozó DPP4 gátlók közül a Sitagliptin és Vildagliptin vizsgálatai is a befejezésükhöz közeledik. Az adatok csökkenő HbA 1c szintről, javuló stimulált inzulin szekréciós értékekről, és jobb glikémiás kontrollról tanúskodnak [47].

Az 1-es típusú diabétesz kezelésének kifej- 7 Regenerálódó béta sejtek lesztett terápiás eljárások célja a béta sejtek pusztulásának megelőzése, illetve a klinikai stádiumba jutott 1-es típusú diabétesz esetén a reziduális béta sejtek pusztulásának megelőzése. Az inzlulin kezelés melletti immunterápiás eljárások alkalmazása során a tanulmányok csökkenő HbA 1c értékekről és diabétesz progressziójának lassulásáról számoltak be, amelyet stimulált C-peptid szekréció mérésével támasztottak alá.

Megkezdődött a GLP-1 analógok diabetes diagnosztika és kezelés er. peters-harminc r. matur az INGAP 1-es típusú diabéteszben történő alkalmazásának klinikai tesztelése is, amelynek sikere meghatározó előrehaladást jelentene a béta sejt regenerálódást célzó terápiákban [45].

Irodalomjegyzék [1]Gepts W: Pathologic anatomy of the pancreas in juvenile diabetes mellitus.

cukorbetegség tüneti kezelés

Diabetes ; [2] Meier JJ, Bhushan A, Butler AE, és mtsai: Sustained beta cell apoptosis in patients with long-standing type 1diabetes: indirect evidence for islet regeneration? Diabetes ; [7] Janson J, Ashley RH, Harrison D:The mechanism of islet amyloid polypeptide toxicity is membrane disruption by intermediate-sized toxic amyloid particles. Diabetes ; [8]Robertson R: Chronic oxidative stress as a central mechanism for glucose toxicity in pancreatic islet beta cells in diabetes.

Cyclins D2 and D1are essential for postnatal pancreatic beta cell growth. Cell Biol. Stem Cells.

hús és cukorbetegség

W és mtsai Cloning and sequencing of the pancreatic islet neogenesis associated protein INGAP gene and its expression in islet neogenesis in hamsters.

Contorl of insulin mrna stability in rat pancreas islets. Regulatory role of 3 -untranslated region pyrimidin rich sequence. The forkhead transcription factor FoxO1 links insulin signaling to Pdx1 regulation of pancreatic beta cell growth J. J Biol Chem ; [37] Friedrichsen B, Neubauer N, Lee és mtsai: Stimulation of pancreatic beta cell replication by incretins involves transcriptional induction. Diabetes ; 4 8 : [39] Kim D, MacConell L, Zhuang D és mtsai: Effects of once-weekly dosing of a longacting release formulation of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2diabetes.

Diabetes Care ; [40] Vilsbøll T, Brock B, Perrild H és mtsai: Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, improves pancreatic beta-cell function and arginine-stimulated insulin secretion during hyperglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus.

Diabetes Care ; Diabetes Care : [46] Effects of insulin in relatives of patientswith type 1 diabetes mellitus. Lancet ; [48] Rewers M, Gottlieb P Immunotherapy for the prevention and treatment of type-1 diabetes mellitus Diabetes Care ,